近日，北京化工大学材料学院高远教授在国际知名期刊Angewandte Chemie International Edition上发表题为“On-Membrane Supramolecular Assemblies Serving as Bioorthogonal Gating for Melphalan”的研究工作。该研究提出利用靶向生物正交化学调控共价抑制剂的入胞行为，有望为癌症治疗提供高效低毒的新型药物递送策略。

  共价抑制剂能与靶标生物大分子形成稳定结合从而具有优异的药代动力学，近年来再次成为药物开发的热门策略。但共价抑制剂的反应活性与选择性平衡仍是巨大挑战。研究团队设计了一种酶触发的超分子组装系统，通过协同生物正交反应实现了一种经典共价抑制剂（美**，Melphalan）在肿瘤细胞膜表面的选择性激活。研究人员合成了一种含磷酸化酪氨酸和四嗪基团的短肽前体分子。在肿瘤细胞高表达的碱性磷酸酶作用下，前体分子脱磷酸化并自组装成纳米纤维结构，选择性富集于癌细胞膜表面。美**生物正交前药自身几乎不能穿过细胞膜，其毒性被“屏蔽”直至遇到肿瘤微环境中的组装体。美**生物正交前药与组装体表面的四嗪基团发生快速反应，释放出美**原药。该技术通过精准调控抗癌药物的细胞摄取，实现了对肿瘤细胞的选择性杀伤，同时显著降低对正常组织的损伤。

  北京化工大学材料学院硕士研究生徐翰林为本文第一作者，高远教授为本文通讯作者，北京化工大学为第一完成单位。该论文工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中央高校基本科研业务费等项目的支持。

  论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202502922